Dislipidemias: Estatinas e Inibidores da absorção de colesterol

 

As dislipidemias representam um dos principais fatores de risco modificáveis para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Essa condição caracteriza-se por alterações nas concentrações plasmáticas de lipídios, incluindo colesterol total, lipoproteína de baixa densidade (LDL), lipoproteína de alta densidade (HDL) e triglicerídeos (SBC, 2017). O aumento do LDL está fortemente associado à progressão da aterosclerose, que é um processo inflamatório crônico que resulta na formação de placas nas paredes arteriais, aumentando significativamente o risco de eventos cardiovasculares, como infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral (GOLDSTEIN; BROWN, 2015).

            O manejo das dislipidemias inicia-se com a adoção de medidas não farmacológicas, baseadas em mudanças no estilo de vida, como alimentação balanceada, prática regular de atividade física e interrupção do tabagismo. Contudo, em grande parte dos casos, essas intervenções isoladas não são suficientes para atingir as metas lipídicas recomendadas pelas diretrizes clínicas, tornando necessária a introdução de terapias farmacológicas (SBC, 2021).

 

            Estatinas

            Os inibidores da hidroximetilglutaril coenzima A redutase (HMG-CoA), mais conhecidos como estatinas, são fármacos hipolipemiantes amplamente utilizados no tratamento e prevenção das doenças cardiovasculares ateroscleróticas e muito utilizadas para o tratamento de dislipidemias. Seu mecanismo envolve a inibição do HMG-CoA redutase, enzima fundamental para a síntese do colesterol, o qual impede a conversão do HMG-CoA em mevalonato (precursor do colesterol), além de levar a uma redução do colesterol tecidual e um aumento dos receptores de LDL (Fonseca, 2005).

            As principais indicações clínicas das estatinas são o uso no tratamento da hipercolesterolemia primária, dislipidemia mista, prevenção primária de eventos cardiovasculares em pacientes com risco elevado como diabetes, hipertensão, tabagismo e prevenção secundária em indivíduos com doença arterial coronariana, acidente vascular cerebral isquêmico ou doença arterial periférica (SBC, 2021).

 

Efeitos adversos e interações medicamentosas

            Apesar de sua eficácia e segurança, existem alguns efeitos adversos que alguns indivíduos podem apresentar, como a mialgia (dor muscular), miopatia e rabdomiólise (lesão muscular grave), alterações hepáticas, como elevação transitória das transaminases, distúrbios gastrointestinais (náuseas, constipação, dispepsia) e efeitos metabólicos, como leve aumento do risco de diabetes mellitus tipo 2 em pacientes predispostos (RIDKER et al., 2017).

            As estatinas apresentam potencial para algumas interações medicamentosas, principalmente devido ao seu metabolismo hepático mediado pelo citocromo P450 (CYP450). As interações variam conforme a estatina utilizada, já que diferentes fármacos dessa classe são metabolizados por isoenzimas distintas.

            As estatinas metabolizadas pela enzima CYP3A4, como sinvastatina e atorvastatina estão mais sujeitas a interações medicamentosas. O uso concomitante de inibidores potentes da CYP3A4 como eritromicina, claritromicina e verapamil, pode aumentar de forma significativa as concentrações plasmáticas da estatina. Esse aumento eleva o risco de toxicidade muscular, manifestando-se como mialgia, miopatia ou, em casos mais graves, rabdomiólise (NEUVONEN et al., 2006).

            Por outro lado, estatinas como a fluvastatina e rosuvastatina são metabolizadas pela CYP2C9, estando sujeitas a interações com fármacos que atuam sobre essa via, como varfarina e fenitoína. Já a pravastatina e a pitavastatina são pouco dependentes do sistema CYP450, o que as torna opções mais seguras em pacientes que fazem uso de múltiplos medicamentos e apresentam maior risco de interações.

            Outro ponto importante é a associação das estatinas com fibratos, que pode aumentar a concentração plasmática das estatinas e potencializa o risco de efeitos adversos musculares (CANNON et al., 2015).

 

Inibidores da absorção do colesterol

            Outra classe muito utilizada para o tratamento da dislipidemia são os inibidores da absorção de colesterol que atuam reduzindo a entrada de colesterol no organismo a partir do intestino delgado, complementando a ação das estatinas, como dito anteriormente, que diminuem a síntese endógena de colesterol. O principal representante dessa classe é a ezetimiba, que age especificamente na borda em escova dos enterócitos, bloqueando a proteína transportadora Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsável pela absorção do colesterol dietético e biliar (Altmann et al., 2004).

Ao impedir essa absorção, a ezetimiba reduz a quantidade de colesterol que chega ao fígado, o que estimula o aumento da expressão dos receptores de LDL e, consequentemente, promove uma maior remoção do colesterol circulante (Davis; Veltri, 2007). Essa ação resulta em uma redução significativa dos níveis de LDL-colesterol, sendo frequentemente utilizada em associação com as estatinas para potencializar o efeito hipolipemiante (Ballantyne, 2014).

A combinação de ezetimiba e estatina é especialmente benéfica em pacientes que não atingem as metas lipídicas apenas com o uso da estatina ou que apresentam intolerância a altas doses dessa classe. Estudos clínicos demonstram que essa associação proporciona reduções adicionais de LDL-colesterol e melhora dos desfechos cardiovasculares, sem aumento relevante de efeitos adversos (Cannon et al., 2015).

 

Efeitos adversos e interações medicamentosas

A ezetimiba é, de modo geral, um fármaco bem tolerado e apresenta um perfil de segurança favorável quando utilizada isoladamente ou em associação com estatinas. Os efeitos adversos mais comuns relatados incluem cefaleia, diarreia, dor abdominal, fadiga e mialgia leve (Ballantyne, 2014). Esses sintomas costumam ser leves e transitórios, raramente levando à descontinuação do tratamento (Davis; Veltri, 2007).

Quando administrada em conjunto com estatinas, podem ocorrer aumentos leves nas transaminases hepáticas, embora esses casos sejam geralmente assintomáticos e reversíveis após o ajuste da dose ou interrupção da terapia (Cannon et al., 2015). Além disso, há relatos ocasionais de mialgia e elevação da creatinoquinase (CK), porém com frequência inferior à observada nas monoterapias com altas doses de estatinas (SBC, 2021).

Entre as principais interações medicamentosas, destacam-se aquelas com colestiramina e outros sequestrantes de ácidos biliares, que reduzem significativamente a absorção intestinal da ezetimiba. Por isso, recomenda-se que a administração desses fármacos seja feita com um intervalo mínimo de duas horas antes ou quatro horas depois da ezetimiba (Davidson, 2002).

Outra interação relevante ocorre com a ciclosporina, que pode aumentar as concentrações plasmáticas da ezetimiba, exigindo monitoramento clínico e laboratorial (Ballantyne, 2014). Em contrapartida, estudos demonstram que a ezetimiba não altera de forma clinicamente significativa os níveis séricos de digoxina, varfarina ou anticoncepcionais orais, o que reforça sua boa tolerabilidade em terapias combinadas (Davis; Veltri, 2007).

 

 

REFERÊNCIAS

GOLDSTEIN, J. L.; BROWN, M. S. A century of cholesterol and coronaries: From plaques to genes to statins. Cell, v. 161, p. 161-172, 2015.

SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA (SBC). Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, v. 109, n. 2, supl. 1, p. 1-76, 2017.

SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA (SBC). Atualização das Diretrizes de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, v. 116, n. 1, p. 160-238, 2021.

FONSECA, Antonio. Farmacocinética das estatinas. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, v. 5, supl. V, p. 9-14, 2005.

ALTMANN, S. W. et al. Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science, Washington, v. 303, n. 5661, p. 1201–1204, 2004.

BALLANTYNE, C. M. Ezetimibe: mechanism of action and clinical update. Journal of Clinical Lipidology, Amsterdam, v. 8, n. 3, p. S27–S33, 2014.

CANNON, C. P. et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. New England Journal of Medicine, Boston, v. 372, n. 25, p. 2387–2397, 2015.

DAVIS, H. R.; VELTRI, E. P. Zetia: inhibition of Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) to reduce intestinal cholesterol absorption and treat hypercholesterolemia. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis, Tokyo, v. 14, n. 3, p. 99–108, 2007.

SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA (SBC). Atualização das Diretrizes de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, Rio de Janeiro, v. 116, n. 1, p. 160–238, 2021.

DAVIDSON, M. H. Ezetimibe: a selective cholesterol absorption inhibitor. Clinical Cardiology, Philadelphia, v. 25, n. 11, p. 495–501, 2002.

RIDKER, P. M. et al. Anti-inflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. New England Journal of Medicine, v. 377, n. 12, p. 1119–1131, 2017.

NEUVONEN, P. J. et al. Drug interactions with lipid-lowering drugs: mechanisms and clinical relevance. Clinical Pharmacokinetics, v. 45, n. 6, p. 463–494, 2006.